Zehn Jahre sind nach dem Vorfall in Raccoon City vergangen. Der Präsident der Vereinigten Staaten entschließt sich dazu, die Wahrheit ans Licht zu bringen in dem Glauben, auf diese Weise das aktuelle Aufleben des Bioterrorismus einzudämmen. Eigentlich sollte ihm der persönliche Freund des Präsidenten, Leon S. Kennedy, zur Seite stehen.

Doch nach einem bioterroristischen Angriff auf den Tagungsort steht er einem Präsidenten gegenüber, der bis zur Unkenntlichkeit entstellt ist - Leon muss die schwerste Entscheidung seines Lebens treffen. Zur gleichen Zeit erreicht Chris Redfield, seines Zeichens Mitglied der Bioterrorism Security Assessment Alliance, die Republik China und steht der Gefahr eines Bioterror-Angriffs gegenüber. Keine Nation scheint mehr sicher vor einem Anschlag und den darauf folgenden Ausbrüchen: die ganze Weltbevölkerung eint die gemeinsame Angst, dass es keine Hoffnung mehr gibt.

In ihrem ersten Abenteuer kämpfte Lara Croft um ihr Überleben, blickte aber auch in eine tiefere, geheime Welt. Besessen von dem, was sie gesehen hat, wird Laras Leben nun aufgrund ihres Wissens von einer Schattenorganisation bedroht. In Rise of the Tomb Raider stößt sie an ihre physischen und psychischen Grenzen, während sie die Wahrheit tief in den Gräbern einer antiken Welt sucht. Um das Geheimnis der verlorenen Stadt zu lüften, muss Lara ihre Überlebenskünste und ihren Verstand benutzen, neuen Freunden vertrauen und ihr Schicksal akzeptieren.