Im Sequel zu Dead Rising - Watchtower wird Investigativ-Journalist Chase Carter (Jesse Metcalfe) nicht nur von seiner Vergangenheit geplagt, sondern auch vom US-Militär gejagt: Seit seiner Flucht aus der Zombie-Hölle von East Mission City quälen ihn tiefe Schuldgefühle, weil er seine loyale und zuverlässige Kollegin im Stich gelassen hat. Zurück in der Quarantänezone stößt er nun auf die wahren Drahtzieher der Zombie-Epidemie und deckt in diesem Zusammenhang eine Verschwörung auf, die in Umfang und Ausmaß noch größer und gewaltiger ist, als er sich in seinen schlimmsten Fantasien hätte vorstellen können. Streng behütet wird dieses Geheimnis vom ebenso knallharten wie skrupellosen General Lyons (Dennis Haysbert), der jeden ausschaltet, der den Plänen der Regierung gefährlich werden könnte. Nun liegt es an Chase Carter und seinen Verbündeten, die drohende Katastrophe zu verhindern. Doch dazu muss sich die Gruppe erst einmal ihren Weg durch die Zombie-Horde bahnen - und die Zeit läuft gegen sie...

In einer Kleinstadt in den USA greift ein hochansteckendes Virus um sich, das Menschen in blutrünstige Zombies verwandelt! Mit einem Medikament soll eine Verbreitung des Virus verhindert werden, doch erweist sich dieses schon bald als wirkungslos. Während die Stadt allmählich von Zombies überrannt wird und sich eine mordende Biker-Gang das Chaos zu Eigen macht, kommen in der Bevölkerung erste Zweifel auf, ob die Epidemie von der US-Regierung nicht sogar selbst ausgelöst und befeuert wurde. Inmitten dieses postapokalyptischen Albtraums kämpft Reporter Chase Carter ums nackte Überleben und hält die Weltöffentlichkeit via Handy auf dem Laufenden. Mit ungeahnten Folgen ...